Philippe PUECH

Définition

Affection neuro musculaire caractérisée par une faiblesse et une fatigabilité des muscles squelettiques.

Synthèse de l'AcetylCholine dans la terminaison pré-synaptique axonale. L'ACh est stockée dans des vésicules qui sont libérées dans la fente synaptique lors d'un stimulus (potentiel d'action).

Récepteurs à l'AcetylCholine en partie post-synaptique. La fixation d'ACh entraîne l'ouverture de canaux Na+, ce qui génère une dépolarisation de la plaque motrice et donc la propagation de l'influx nerveux.

Baisse du nombre de récepteurs à l'AcetylCholine

Aplatissement des replis membranaires
Conséquence :

Altération de la transmission neuromusculaire

Faiblesse de la contraction musculaire

Lors de stimulations nerveuses répétées, la quantité d'ACh libérée diminue progressivement. C'est l' "épuisement présynaptique", un phénomène physiologique.
Dans la myasthénie, ce phénomène existe aussi et est amplifié. C'est la "fatigabilité myasthénique" (cf figure 1).
Cette fatigabilité myasthénique est facilement détectable par répétition des stimuli lors d'un test électromyographique (EMG).

Le message est interrompu par l'action de l'acetylcholinestérase. L'ACh est réabsorbé dans la terminaison axonale pour être régénéré.

Mécanisme auto-immun

Systèmique

La myasthénie est une maladie auto-immune caractérisée par la présence d'Anticorps (Ac) dirigés contre le récepteur de l'AcetylCholine. (AcAChR)
Le mécanisme déclenchant la synthèse de ces auto-Ac est à ce jour mal connu.
Il semble que le Thymus joue un rôle important car on retrouve chez les patients myasthéniques :
Une hyperplasie thymique ou des centres germinatifs actifs (65%)
Un thymome (10%)
C'est à dire une anomalie thymique chez 75% des myasthéniques.
Les cellules pseudo-musculaires (myoïdes) ont à leur surface des Récepteurs à ACh qui pourraient servir d'auto-Ag et déclencher la réaction auto-immune thymique.

3 possibilités sont évoquées

1. La liaison de l'Ac sur le site récepteur faciliterait la destruction du récepteur à ACh.
   
2. L'Ac bloque le site actif du récepteur. Le récepteur est donc bloqué et ne peut plus recevoir ACh.
   
3. L'activation du complément participe à détruire la membrane post-synaptique.

Signes cliniques

Maladie fréquente : 1/10000

A tout âge MAIS fréquence maximale :	Femme de 25 ans
	Homme 55 ans
3 femmes pour 2 hommes

Examen clinique :
"Faiblesse et fatigabilité vraies" :

augmentées lors des efforts répétés

augmentées en fin de journée

diminuées quelquefois lors du sommeil ou du repos

Atteinte PRÉCOCE =
Muscles de la face ("les petits muscles")
- palpébraux ptosis
- oculo-moteurs diplopie
- masticateurs difficulté à manger de la viande
- faciaux expression "sévère" lors du sourire (signe de la faiblesse musculaire)
- langue dysarthrie
- voile du palais voix nasonnée
troubles de la déglutition/fausses routes

Atteinte généralisée dans 85% des cas (souvent plus tard) : Muscles PROXIMAUX en particulier; atteinte souvent ASYMÉTRIQUE
PERSISTANCE DES REFLEXES OSTÉO-TENDINEUX
Atteinte diaphragmatique possible+++
exemple : déficit des extenseurs de la nuque chute de tête

Lorsque le trouble de déglutition ou ventilatoire nécessite une assistance ou une intubation.
Infections, Maladies de système la provoquent et dans tous les cas aggravent la myasthénie.

Evolution :

Par POUSSÉES suivies de RÉMISSION pendant les 5 premières années. Les rémissions sont rarement complètes.

Maladies associées :
Penser aux LED, pemphigus, Gougerot-Sjögren, thyroïdite, anémie de BIERMER, PAR.

Groupe I : Myasthénie OCULAIRE
ptosis, diplopie, mortalité nulle
Groupe II : Myasthénie généralisée
A : bénigne : Extension aux autres muscles mais pas d'att.resp
B : modérée : Dysarthrie, dysphagie, gêne mastication, pas d'att.resp.
C : sévère : tableau aigu fulminant (6 mois) ou progression brutale. Mauvaise réponse au trt et mauvais pronostic.

Clinique :

Faiblesse , fatigabilité, localisation caractéristique; ROT normaux ; Sensibilité normale ; pas d'autre signe neurologique.

Baisse la destruction synaptique de ACh (à défaut d'augmenter le nombre de récepteurs !)
Donc ils augmentent la force musculaire des myasthéniques.

Stimulation répétitive toutes les 5 s; détection des potentiels évoqués.
Si existe myasthénie ; Réponse décrémentée de 10 à 15%

Permettent un diagnostic positif si on détecte leur présence. Leur absence n'élimine PAS le diagnostic de myasthénie car seulement 80% ont des Ac en phase généralisée et seulement 50% en phase légère avec atteinte oculaire.
Leur titre ne prédit pas de la gravité mais est un bon élément de suivi thérapeutique.

• Iatrogène Pénicillamine
  Peut donner une véritable myasthénie; cependant résolutive en qq sem.
  
• Syndrôme myasthénique de LAMBERT EATON
  Contexte paranéoplasique; plus particulièrement carcinome bronchique à petites cellules. Le LAMBERT EATON peut précéder les SC de ce cancer de diagnostic plus tardif que les autres; c'est pourquoi il est essentiel de savoir le reconnaitre.
  SC de la myasthénie MAIS : Abolition ou abaissement des ROT
  Atteinte du Syst.nx autonome
  EMG : Réponse incrémentée MAI à Ac anti Canaux Ca2+
• Neurasthénie
  Pas de fatigabilité

• HyperThyroïdie
  Doser les hh thyr. en bilan d'une myasthénie pour un Dg différentiel mais aussi car h ou HThyr peuvent aggraver la maladie.

• Botulisme
  Réponse EMG incrémentée
  
• Tumeur intracranienne
  Diplopie

  
  

• Un bilan clinique général
  
• Recherche d'anomalie thymique (75% des cas) : TDM, IRM, Scintigraphie à la Sélénométhionine
  
• Hyperthyroïdie (5%) : T3,T4,fT3,TSH
  
• Association à d'autres MAI : Facteur Rhumatoïde, ANCA, cANCA
  
• Recherche d'une infection chronique : VS, CRP, clinique, ORL
  
• Etude de la fonction respiratoire : EFR repos/effort, GDS
  
• HTA, diabète, IR, glaucome pour traitement
  
• Ac Anti Récepteur ACh et EMG (si non réalisés).
  
• Prise en charge psychologique
  
• Prise en charge à 100%

Traitement symptomatique
Pyridostigmine p.o délai 1 heure durée 3 à 4 heures
=MESTINON cp à 60mg 2 à 15/j
au début 60 mg * 3 ou *5 ; à adapter selon la nécessité
Forme L.P : Jamais de jour car absorbsion non homogène
Dose maximale nécessaire n'excède jamais 120mg / 3h

Ambénonium p.o délai 30 minutes durée 4 à 6 heures
=MYTELASE cp à 10mg 3 à 10/j en 4 à 6 prises

Néostigmine p.o délai 1 heure durée 2 à 3 heures
=PROSTIGMINE cp à 15 mg 5 à 10/j
peu utilisé

ATTENTION :
CI : Asthme, Obstruction mécanique vésicale ou intest., M. de PARKINSON
surdosage = AGGRAVATION de la myasthénie; possible CRISE resp.
effets secondaires muscariniques -m.lisse- (diarrhée, crampe abdo, nausées, hypersalivation,bradycardie) stoppables par l'atropine.
effets secondaires nicotiniques - m.strié - (Fasciculations, cramps, faiblesse, vivacité ROT) NON antagonisés par l'atropine.

Traitement de fond à long terme Ablation d'un thymome (10% des cas) ou chirurgie radicale à but thérapeutique. Systématique dans la première année, même en l'absence de thymome, sauf si myasthénie du groupe I.
Parmi les sujets opérés :
85% des cas : amélioration
35 % des cas : ne nécessitent plus d'autre traitement.
Délai : 2 mois dans 50% des cas; jusqu'à 10 ans.
Avantage : à long terme
Indication : Myasthénie généralisée de la puberté à 55 ans. Avant et après : controversé.

Traitement de fond Indication : Ã conditions

• Myasthénie (autre que celle du groupe I)
• Anticholinestérasiques inefficaces
• Thymectomie déjà effectuée
  

La corticothérapie offre le meilleur résultat parmi les trts médicaux

Les autres immunosupresseurs
- corticothérapie inefficace
- échec ou CI de la thymectomie

v Azathioprine = IMUREL : inocuité; permet de baisser les GC; 10% mal toléré
50 mg/j pour tester l'absence d'intolérance
augmenter ensuite jusque 1000 lymphocytes/ml
(sauf corticothérapie)
2 à 3 mg/kg/j
Délai 3 à 6 mois
v CICLOSPORINE : Difficile à manier ; Néphrotoxicité; Toxicité hémato.; à réserver si intolérance à l'IMUREL .
v Cyclophosphamide = ENDOXAN

Plasmaphérèse

But : Baisser le taux des Ac Anti Récepteur ACh
Amélioration clinique TRANSITOIRE !
Indication : Pré-Thymectomie.
Poussée sévère
Ce n'est PAS un traitement de fond.

Discutés
Ciclosporine Gammaglobulines Sérum anti lymphocytaire Sérum anti thymocyte Aldactone